Titre : | Etifoxine et récepteurs GABA A |
Auteurs : | HAMON A |
Dans : | ENCEPHALE (34(janvier SUPPL 1), 2008) |
Pagination : | S29-S34 |
Langues: | Français |
Mots-clés : |
SANTEPSY ANXIETE ; ANXIOLYTIQUE ; BENZODIAZEPINE ; ETUDE COMPARATIVE ; NEUROTRANSMETTEUR |
Résumé : | "De nombreuses molécules anxiolytiques ont pour cible les récepteurs GABAA, des complexes formés de 5 sous-unités protéiques entourant un canal central perméable aux ions Cl−. Ces sous-unités sont produites à partir d'un répertoire de 16 gènes (1–6, β1–3, γ1–3, δ, , π et θ) et assemblées pour donner des récepteurs variés composés de deux sous-unités , deux sous-unités β et une autre sous-unité, le plus souvent de type γ. Les anxiolytiques actuellement les plus prescrits, les benzodiazépines, se lient à un site allostérique localisé à l'interface -γ2, ce qui potentialise les effets inhibiteurs du GABA. Malgré leur efficacité comme anxiolytiques, les benzodiazépines classiques présentent des effets secondaires indésirables, ce qui a conduit à la recherche de molécules alternatives. L'une d'elles, l'étifoxine, n'est pas apparentée chimiquement aux benzodiazépines mais potentialise également la transmission GABAergique sans induire de pharmacodépendance ou d'altération des fonctions cognitives. L'existence d'interactions entre l'étifoxine et les récepteurs GABAA est démontrée à la fois par des études de ' binding ' et des études électrophysiologiques. L'étifoxine inhibe la liaison du [35S] TBPS aux récepteurs GABAA sans inhiber la liaison du [3H] muscimol ou du [3H] flunitrazépam, ce qui indique que le site de liaison de l'étifoxine diffère respectivement de celui du GABA et de celui des benzodiazépines. Au contraire, l'étifoxine augmente légèrement la liaison des deux précédents radioligands comme d'autres modulateurs positifs des récepteurs GABAA, mais selon un mécanisme original (augmentation du nombre de sites de liaison sans augmentation de l'affinité pour ces sites). Dans des cultures de neurones, les courants induits par le GABA sont potentialisés par l'étifoxine, même en présence d'un antagoniste du site des benzodiazépines, confirmant ainsi que l'étifoxine ne se lie pas à ce site. D'autres travaux sur des récepteurs recombinants montrent que la potentialisation persiste en l'absence de sous-unité ou γ, ce qui suggère que la sous-unité β joue un rôle majeur dans les effets de l'étifoxine. Ceci est confirmé par le fait que l'amplitude de la potentialisation dépend de la nature de la sous-unité β co-exprimée avec et β ; la potentialisation obtenue est en effet nettement plus prononcée pour les récepteurs contenant une sous-unité β2 ou β3 que pour ceux contenant une sous-unité β1. Cette préférence pour β2 et β3 distingue l'étifoxine d'autres modulateurs positifs des récepteurs GABAA comme les neurostéroïdes ou les benzodiazépines dont les effets modulateurs sont peu influencés par la nature de la sous-unité β. La spécificité du mécanisme d'action de l'étifoxine sur les récepteurs GABAA pourrait contribuer à ses propriétés thérapeutiques originales.[résumé d'auteur]" |
Notes de contenus : | Bibliogr. |