Titre : | Etifoxine, neurostéroïdes et anxiété |
Auteurs : | SCHLICHTER R |
Dans : | ENCEPHALE (34(janvier SUPPL 1), 2008) |
Pagination : | S35-S43 |
Langues: | Français |
Mots-clés : |
SANTEPSY ANXIETE ; ANXIOLYTIQUE ; BENZODIAZEPINE ; INHIBITEUR SPECIFIQUE DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE ; NEUROTRANSMETTEUR |
Résumé : | Les états d'anxiété sont liés à un hypofonctionnement de la transmission synaptique inhibitrice GABAergique dans certaines régions de l'encéphale. Les benzodiazépines sont couramment utilisées dans le traitement des états anxieux, mais elles présentent des effets secondaires (sédation, amnésie) et leur utilisation dans des traitements de longue durée pose des problèmes de tolérance fonctionnelle. Les benzodiazépines se fixent sur des sites spécifiques situés sur les récepteurs-canaux GABAA qui soustendent la transmission GABAergique rapide et potentialisent leur fonctionnement. Les neurostéroïdes réduits en positions 3 et 5 (35-NS) tels que l'alloprégnanolone, potentialisent également la fonction des récepteurs GABAA et peuvent être considérés comme des anxiolytiques endogènes. Les neurostéroïdes se distinguent des autres stéroïdes par le fait qu'ils sont synthétisés de novo dans le système nerveux par les neurones et les cellules gliales et ceci indépendamment des stéroïdes circulants. Cette synthèse se fait à partir du cholestérol importé dans la mitochondrie par un complexe multiprotéique dont fait partie « le récepteur périphérique des benzodiazépines » récemment renommé TSPO (translocator protein of 18kDa). La plupart des benzodiazépines se lient sur cette protéine et stimulent le transfert du cholestérol et par conséquent la neurostéroïdogénèse. Ces effets peuvent être bloqués pharmacologiquement par le PK11195, qui agit comme un antagoniste sur le site de liaison mitochondrial des benzodiazépines. Dans la mitochondrie, le cholestérol est transformé en prégnénolone, le précurseur universel de tous les stéroïdes. La prégnénolone quitte ensuite la mitochondrie et la nature des stéroïdes synthétisés dans le cytoplasme va dépendre du type d'enzymes de la neurostéroïdogénèse exprimés par la cellule. L'étifoxine ne possède pas de structure apparentée aux benzodiazépines mais présente des effets anxiolytiques. L'objectif de notre étude était par conséquent de comprendre le mécanisme d'action de cette molécule en étudiant ses effets sur les propriétés fonctionnelles des récepteurs GABAA et sur la transmission synaptique GABAergique. Des tests de liaison sur membranes isolées ont révélé que l'étifoxine se lie directement sur le récepteur GABAA ainsi que sur le récepteur périphérique des benzodiazépines (TSPO). Des expériences électrophysiologiques ont permis de montrer que l'étifoxine potentialise de manière dose-dépendante les courants membranaires induits par l'application de concentrations sous-maximales, mais pas de concentrations saturantes, de GABA. Dans des cultures de neurones d'hypothalamus, l'étifoxine facilite également la transmission GABAergique et augmente l'amplitude d'un courant GABAergique soutenu dû à l'activation tonique de récepteurs GABAA par une faible concentration de GABA dans l'espace extracellulaire. L'effet de l'étifoxine sur ce courant est partiellement antagonisé par le PK11195 mais pas par le flumazénil, un antagoniste des sites de liaison des benzodiazépines sur le récepteur GABAA. L'ensemble de nos données indique que l'étifoxine facilite l'inhibition GABAergique par deux types d'action : [1] en potentialisant directement l'activité des récepteurs GABAA par un site modulateur allostérique différent de celui des benzodiazépines et [2] en stimulant la production de 35-NS qui potentialisent à leur tour l'activité des récepteurs GABAA. Ces deux effets sont indépendants et additifs. Ils contribuent ainsi à rendre plus efficace la transmission GABAergique. [résumé d'auteur] |
Notes de contenus : |
Sch. Bibliogr. |